Biomimetische Totalsynthese von Santalin Y

Angewandte Chemie, 1995

Angewandte Chemie, 2016

Abbildung 2.2: Geplante reißverschlussartige Verknüpfung der Fragmente 93/94 und 42. Nach erfolgreichem Aufbau des bismakrocyclischen Grundgerüsts, sollte die Serin-Seitenkette des Pyridin-Fragments 42 selektiv in ein Dehydroalanin überführt werden. Abschließend sollten etwaige Schutzgruppen entfernt werden. Da sich die Einführung des Indol-Fragments in späten Synthesestufen zuvor als sehr herausfordernd erwiesen hatte, [37] sollte dieses bereits während der Synthese des Thiazols 95 eingebracht werden (Schema 2.1). Schema 2.1: Retrosynthetische Analyse des Thiazols 95. Die Synthese des Thiazols 95 sollte grundsätzlich der durch M. Riedrich erarbeiteten Route folgen und das Thiazol durch Aza-Wittig-Cyclisierung aufgebaut werden (s. Kapitel 1.5.3). Die Einführung des Indol-Fragments 40 sollte durch Ring-Öffnung des Lactams 59 erfolgen. 2.2 Regioselektive Umfunktionalisierung von 3-Hydroxypicolinaten 34 2.2 Regioselektive Umfunktionalisierung von 3-Hydroxypicolinaten Im Verlauf der Entwicklung einer Totalsynthese des Thiopeptidantibiotikums Nosiheptid war von J.-Y. Lu eine selektive Hydrolyse des 3-Hydroxypyridins 96 gefunden worden (Schema 2.2). [37] Schema 2.2: Regioselektive Verseifung des Bisthiazolylpyridins 96 nach Lu. [37] Im Rahmen dieser Arbeit sollte die mechanistische Hypothese dieser selektiven Umsetzung experimentell überprüft und ggf. verfeinert werden. Dabei sollten Untersuchungen sowohl zum Einfluss des Sc(III)-Salzes als auch dem der OH-Gruppe mit den beiden Triestern 97 und 98 durchgeführt werden (Abbildung 2.3) Abbildung 2.3: Strukturen der beiden als Testsubstrate vorgesehenen Triester 97 und 98. 2.3 Synthese substituierter 3-Hydroxypicolinsäuren Im Laufe der Arbeit wurden verschiedene 3-Hydroxypyridinderivate hergestellt. Für eine Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Karl-Heinz Altmann (ETH Zürich) sollte die dafür entwickelte Chemie genutzt werden, um substituierte 3-Hydroxypicolinsäuren zur Derivatisierung des Tuberkulostatikums Pyridomycin [180-182] (99 in Abbildung 2.4) herzustellen. 2 Ziele der Arbeit 35 Abbildung 2.4: Struktur des Tuberkulostatikums Pyridomycin. Ziel war es, ausgehend von 3-Hydroxypicolinsäuremethylester jeweils eine der aromatischen Positionen zu substituieren (Schema 2.5). Dafür sollten die Positionen 4 und 6 über eine Bromierung und anschließende Pd-katalysierte Suzuki-Miyaura Kreuzkupplung [183] substituiert werden. Die Position 5 sollte mittels Ir-katalysierter C-H-Aktivierung boryliert werden. [184,185] Anschließend wäre ebenfalls eine Suzuki-Miyaura-Kupplung möglich. Schema 2.5: Schema zur Substitution der aromatischen Positionen in 3-Hydroxypicolinsäuremethylester. In Zukunft sollen in Zürich Derivate des Pyridomycins hergestellt und auf veränderte pharmakologische Eigenschaften hin untersucht werden. 2.4 Synthese tetradentater Biscarboxamid-Liganden 36 2.4 Synthese tetradentater Biscarboxamid-Liganden Basierend auf den Erfahrungen mit der Synthese von substituierten 3-Hydroxypicolinsäuren sollten in Zusammenarbeit mit Jun.-Prof. Dr. Alexander Schiller (Friedrich-Schiller-Universität Jena, Institut für Anorganische und Analytische Chemie) tetradentate 1,2-Bis(pyridin-2-carboxamido)-benzen-Liganden synthetisiert werden, die einen 3-Hydroxybzw. 3-Methoxy-Substituenten tragen (Abbildung 2.6). Abbildung 2.6: Strukturen der geplanten Biscarboxamid-Liganden. Diese sollten anschließend vom Kooperationspartner zu Nitrosyl-Ruthenium-Komplexen umgesetzt werden und auf ihre Eigenschaften als NO-freisetzende Materialien hin untersucht werden.

Chemische Berichte, 1980

Eingegangen am 3. Mai 1979 Die stereospezifische Biotinsynthese beginnt mit der Cycloaddition von Chlorsulfonylisocyanat an Chromen (1). Nucleophiler Angriff von Azid-Ion auf 2a, anschliel3ender Curtius-Abbau und Abspaltung der Azidosulfonylgruppe liefert das Imidazolidon 4b. Durch Benkeser-Reduktion wird 4 b in den Enolether 5 ubergefuhrt. 5 gibt, nacheinander mit m-Chlorperbenzoesaure, Wasser und Periodsaure behandelt, das Ketolacton 6, das mit Natriumborhydrid in Methanol unter gleichzeitiger Umesterung stereospezifisch zum Dihydroxymethylester 8 a reduziert wird. Ring-schlul3 des Bismesylates 8 b mit Natriumsulfid gibt nach Verseifung (+)-Biotin (7b). A Stereospecific Total Synthesis of (*)-Biotin (+)-Biotin was synthesized starting with the cycloaddition of chlorosulfonyl isocyanate to chromene (1). Nucleophilic attack of azide ion on 2a followed by Curtius degradation and removal of the azidosulfonyl group gave the imidazolidone 4 b. By Benkeser reduction 4 b was transformed into the enolether 5. Treating 5 successively with m-chloroperbenzoic acid, water and sodium periodate resulted in the formation of the ketolactone 6 which was stereospecifically reduced with sodium borohydride in methanol with concomitant transesterification to the dihydroxymethyl ester 8a. Ringclosure by treating the bismesylate 8 b with sodium sulfide gave after saponification (&)-biotin (7b). Zahlreiche Arbeitsgruppen berichteten in den letzten Jahren uber neue stereospezifische Totalsynthesen von D-Biotin') und (+)-Biotin2). Neue, zum Teil antimetabolisch wirkende Antibiotika (a-Methylbiotin, a-Dehydrobiotin, a-Methyldethiobiotin) wurden aus Fermentationsprodukten von Streptomyces lydicus isoliert und deren Synthesen be~chrieben~). Die Synthese biologisch aktiver Verbindungen in der Biotinreihe verlangt, an einem Tetrahydrothiophengeriist drei benachbarte Substituenten in all-cis-Konfiguration zueinander zu bringen. Fur die Mehrzahl der publizierten Biotinsynthesen (s. oben) kommt der cis-Anordnung der beiden N-Funktionen des spateren Imidazolidinons eine Schlusselstellung fur den stereospezifischen Aufbau von Biotin zu. Im Gegensatz zu anderen Synthesen, die die geforderte Stereochemie entweder durch cis verlaufende katalytische Hydrierung entsprechend substituierter Thiophene und 2,5-Dihydrothiophene oder iiber die trans-Bromierung von E-Olefinen erreichten, suchten wir die Losung dieses Problems in einer 1,2-ck-Diaminierung eines 2-Olefins. Die bekannte cis-Addition von Chlorsulfonylisocyanat (CSI) an Olefine4) liefert N-Chlorsulfonyl-P-lactame. Bei der Reaktion zwischen 2H-Chromen (1)5) und CSI entsteht regioselektiv das entsprechende N-Chlorsulfonyl-b-lactam 2a. Bereits unter sehr milden Bedingungen erhalt man aus 2a im Puffersystem Triethylammoniumazid/ Stickstoffwasserstoffsaure das ringgeoffnete 0-(Azidosulfony1amino)carbonsaureazid 3, das durch Curtius-Abbau in das N-(Azidosulfony1)imidazolidon 4a ubergeht.

Angewandte Chemie, 2007

Professor Lutz-F. Tietze zum 65. Geburtstag gewidmet Ein herausragender Vertreter der weit verbreiteten Familie der Guaianolide ist Arglabin. Dieser Naturstoff inhibiert das Enzym Farnesyl-Transferase und verhindert somit die Aktivierung des RAS-Protooncogens, einen Prozess, von dem man annimmt, dass er eine ausschlaggebende Rolle bei 20-30 % aller menschlichen Tumoren spielt. Eine vielversprechende Antitumoraktivität und Cytotoxizität von Arglabin gegen verschiedene Tumorzelllinien (menschliche Tumorzelllinien: IC 50 = 0.9-5.0 mg mL À1 ) konnte ebenfalls gezeigt werden. Arglabin wird aus Artemisia glabella isoliert und anschließend zur besseren Bioverfügbarkeit in das Hydrochlorid des Dimethylaminoaddukts 1 überführt. 1·HCl wurde bereits erfolgreich in Kasachstan zur Behandlung von Brust-, Darm-, Eierstock-und Lungenkrebs eingesetzt. Das Grundgerüst des Arglabins besteht aus einem Cycloheptanring mit fünf aufeinander folgenden Stereozentren, an den zwei fünfgliedrige Ringe trans-ständig angegliedert sind. Die daraus resultierende Ringspannung kann durch Ringöffnung des g-Butyrolactons an C-2 abgebaut werden. Deshalb neigt Arglabin auch dazu, Nucleophile bevorzugt an dieser Stelle zu addieren, was für die biologische Aktivität eine wichtige Rolle spielt. Die geplante Epoxidierung von 2 in der gezeigten retrosynthetischen Analyse (Schema 1) sollte ohne weitere dirigierende Faktoren bevorzugt von der Oberseite des Tricyclus erfolgen, was zu einer weniger gespannten, aber ungewollten cis-Verknüpfung im Guaiansystem führen würde. Deshalb sollte eine Hydroxygruppe an C-8 eingeführt werden, die ein entsprechendes Epoxidierungsreagens auf die gewünschte Unterseite dirigieren und anschließend die Einführung der Doppelbindung zwischen C-8 und C-9 mithilfe einer Eliminierung ermöglichen sollte.

Angewandte Chemie, 2000