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em que 0 sistema decalinico, reconhecido como sub-unidade hidro- fébica®, presente no prot6tipo natural, foi substitufdo por uma sub- unidade aromatica aquiral, representada na fluvastatina por um nucleo indélico (83, Figura 19)*°. Este novo farmaco possui padrao estrutural novo dentre os inibidores de HMGCo-AR, caracterizado pela presenga da sub-unida- de acido heptandico 3,5-di-hidroxilado como substituinte em C-2 do nucleo indélico central, que compreende a parte hidrof6bica equiva- lente ao sistema decalinico do produto natural compactina (76), mas sem centros estereogénicos. De fato, enquanto o protdtipo natural (76) possui sete centros estereogénicos, a fluvastatina (83) apresenta ape- nas dois, ambos na cadeia lateral acida, o que representa significativa simplificac¢éo molecular, permitindo melhor acesso sintético.

Figure 19 em que 0 sistema decalinico, reconhecido como sub-unidade hidro- fébica®, presente no prot6tipo natural, foi substitufdo por uma sub- unidade aromatica aquiral, representada na fluvastatina por um nucleo indélico (83, Figura 19)*°. Este novo farmaco possui padrao estrutural novo dentre os inibidores de HMGCo-AR, caracterizado pela presenga da sub-unida- de acido heptandico 3,5-di-hidroxilado como substituinte em C-2 do nucleo indélico central, que compreende a parte hidrof6bica equiva- lente ao sistema decalinico do produto natural compactina (76), mas sem centros estereogénicos. De fato, enquanto o protdtipo natural (76) possui sete centros estereogénicos, a fluvastatina (83) apresenta ape- nas dois, ambos na cadeia lateral acida, o que representa significativa simplificac¢éo molecular, permitindo melhor acesso sintético.

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Figura 11. Artemisinina e derivados semi-sintéticos antimaldricos cal negligenciada, é a artemisinina (52, Figura 11), importante pro- t6tipo-natural antimalarico, isolado de Artemisia annua, planta mui- to conhecida e utilizada na medicina chinesa™**>. Entretanto, devido a sua baixa solubilidade e propriedades farmacocinéticas inadequa- das ao uso terapéutico, varios anélogos modificados foram sintetiza- dos. Estudos de SAR revelaram que a fungao endoperéxido, contida no sistema trioxanico de 52 é a subunidade farmacoférica. Dentre os derivados ativos, obtidos por semi-sintese, encontra-se o B-arteméter (53), o arte-éter (54) e o artesunato de sddio (55); as limitagdes de biodisponibilidade foram contornadas mantendo-se a unidade farmacoférica trioxanica e modificando-se os substituintes em C- 10, o que deu origem ao andlogo furanico 56 e seu isdstero N-metil-
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Em 1974, pesquisadores dos laboratérios Merck lograram identi- Figura 17. Agentes antilipémicos naturais e sintéticos HMGCo-AR. Em 1979, a lovastatina (78, Mevacor®, Figura 17)“, homologo em C-7 da compactina (76), foi isolada a partir de cultu- ras de Monascus ruber“. Em 1982, ensaios clinicos preliminares demonstraram que a lovastatina (78) reduzia significativamente o LDLcol, com excelentes beneficios terapéuticos para os pacientes estudados, levando a4 sua aprovagao, em 1987, pelo FDA. A ovastatina (Mevacor®)* produz redugaéo de ca. 40% do LDLcol quando administrada por via oral em doses de 80 mg diarias.
Em 1974, pesquisadores dos laboratérios Merck lograram identi- Figura 17. Agentes antilipémicos naturais e sintéticos HMGCo-AR. Em 1979, a lovastatina (78, Mevacor®, Figura 17)“, homologo em C-7 da compactina (76), foi isolada a partir de cultu- ras de Monascus ruber“. Em 1982, ensaios clinicos preliminares demonstraram que a lovastatina (78) reduzia significativamente o LDLcol, com excelentes beneficios terapéuticos para os pacientes estudados, levando a4 sua aprovagao, em 1987, pelo FDA. A ovastatina (Mevacor®)* produz redugaéo de ca. 40% do LDLcol quando administrada por via oral em doses de 80 mg diarias.
Figura 18. Pravastatina (81) e seu metabolito ativo (82) reduzido no anel A decalinico Em 1987, o principal metabdlito ativo da compactina (80, Figu- ra 18) foi identificado como sendo o produto de hidrélise metabdlica da fungao 6-lactona-B-hidroxilada de 76. Este metdbolito ativo (80) quando oxidado na posigao alilica em C-7 do sistema decalinico resultou na pravastatina (81, Pravachol®), langada no mercado pelos laboratérios Bristol-Myers Squibb como a primeira estatina com a funcao lactona aberta, empregada na terapéutica”“*. Esta nova estatina (81), originada dos estudos do metabolismo, é atualmente produzida microbiologicamente. Estudos de sua reatividade quimica levaram a identificagao de produtos bioativos de eliminagao do anel A (e.g. 82, Figura 18) que, muito provavelmente, inspiraram a sintese de novos padrdes moleculares inibidores de HMGCo-AR.
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Figura 20. Atorvastatina (85) e rosuvastatina (86) Em 1993, foi langado no mercado pela Pfizer outro “‘me-too”*? desta classe de agentes anti-lipémicos, representado pela atorvastatina (85, Figura 20). Esta substancia possui 0 mesmo padrao estrutural das estatinas naio-decalinicas, apresentando a mesma sub-unidade para-fliorfenila substituindo o anel heterociclico central represen- tado, neste caso, por um nticleo pirrola. A diferenga estrutural mais
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